先抛一个问题：免疫治疗见效的前提条件是什么？估计各位读者们会从很多种角度，给出各自不同但都算正确的答案。
不过在奇点糕看来，肿瘤抗原被正确识别和处理，然后呈递到CD8+细胞毒性T细胞等免疫效应细胞，也就是抗原呈递机制（Antigen-Presentation Machinery, APM）的顺利完成，才是真正关键的前提条件。
(相关资料图)
如果抗原呈递过程都不顺畅，那抗肿瘤免疫应答就会“两眼一抹黑”，不知道敌人是什么、位置在哪里，免疫治疗的破敌制胜又从何谈起呢？可惜，恶性肿瘤之所以会发生和发展，往往就是APM流程有问题，需要针对性的干预手段。
近期在《自然评论·临床肿瘤学》上，免疫治疗领域的著名大咖Timothy A. Chan，与两位克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）的同事就共同撰文，深度解读了免疫治疗过程中与抗原呈递有关的分子和基因调控机制，并剖析了相关机制对免疫治疗结局的影响[1]。大咖出品，必读好文！
论文首页截图
肿瘤细胞抗原的呈递机制
说到抗原呈递，就肯定绕不开MHC——主要组织相容性复合体这个概念，人体内的MHC主要分为MHC-I和MHC-II两类，它们的编码基因和结构存在差异，此外还有以下几点区别：
MHC-I存在于有核细胞的表面，与长度为8-11个氨基酸的结合肽结合后，再被CD8+T细胞的T细胞受体（TCR）识别；
而MHC-II则存在于抗原呈递细胞和造血细胞表面，其结合肽相对更长（10-16个氨基酸），且识别MHC-II复合体的主要是CD4+辅助性T细胞。
MHC-I和MHC-II的区别
（图片来源：Journal of Hematology & Oncology）
癌细胞内的抗原处理和呈递围绕着MHC-I类分子展开，具体流程可以分为三个步骤，即：1）抗原蛋白经蛋白酶降解处理，变为长度9-16个氨基酸的多肽；2）抗原多肽被转运到内质网，经进一步剪裁并在内质网氨肽酶1（ERAP1）等酶类作用下，被装配为MHC-I类分子-多肽复合物；3）复合物被转运到细胞表面表达。
癌细胞内的抗原处理和呈递过程
接下来，树突状细胞（DCs）等专职的抗原呈递细胞（APCs），就会通过胞吞/内吞/胞啃作用等方式摄取MHC-I类抗原，并在细胞内经胞质途径或液泡途径（cytosolic/vacuolar pathway）进行加工，这是进一步激活幼稚CD8+T细胞的关键，DCs介导的抗原交叉呈递（Cross-Presentation），对免疫治疗更是意义重大[2]。
抗原呈递机制的“变”
如果抗原呈递机制能够顺利完成，那么CD8+细胞毒性T细胞就会准确迁移到肿瘤部位，有效识别MHC-I类抗原并杀伤癌细胞，但事情总不会这么简单，形形色色的影响因素，例如编码MHC-I分子或其它APM组分的基因变异、转录和翻译后调节以及表观遗传改变，都会影响抗原呈递对免疫应答的激活效果。
HLA等位基因变异
编码MHC-I类分子重链的HLA-A/B/C基因存在很强的多态性，每个患者的HLA表型都会对抗原呈递过程和免疫治疗应答产生影响，如2018年登上《科学》的一项标志性研究显示，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的HLA基因杂合性越强，从免疫单药治疗中获益的可能性就越大[3]，后续也有多个研究得到了相似的结论。
部分特定的HLA超型（Supertype）也可用于预测免疫治疗应答，如在黑色素瘤患者中，HLA-B44超型与免疫治疗后患者较长的总生存期（OS）相关，HLA-B62超型则与较短的OS相关，原因可能是HLA超型影响TCR与MHC-I类分子的相互作用；同样参与抗原呈递过程的生物标志物还有HLA杂合性缺失（HLA LOH）。
对HLA表达的调控
转录、翻译和翻译后的许多调节机制都会影响HLA表达，进而影响抗原呈递过程，例如干扰素-γ（IFNγ）就可通过激活JAK-STAT通路，激活干扰素调节因子1（IRF1）以刺激NLRC5的表达，进而上调HLA-A/B/C基因的表达，影响CD8+T细胞激活乃至患者预后。
与IFNγ有类似调节作用的转录因子或信号通路还有不少，多种miRNA也可以在转录后对HLA基因的表达进行调控；而MHC-I类分子完成翻译后，癌细胞也可通过自噬、内质网相关降解等途径，减少自身表面的MHC-I类分子表达。
抗原呈递过程其它组分的改变
除HLA基因外，与处理、转运和呈递抗原表位（Epitope）过程有关的多个基因也可能发生变异，例如弥漫大B细胞淋巴瘤中就常见B2M基因的失活变异，其介导的癌细胞表面MHC-I类分子表达异常，就会影响抗原呈递和抗肿瘤免疫应答。
表观遗传和表观转录调控
表观遗传沉默是癌症发生发展过程中减少HLA表达、促进免疫逃逸的重要机制之一，例如消化系统癌症中常见的HLA基因启动子区域高甲基化，就与MHC-I类分子的表达下调、抗原呈递受限有关，但该领域的研究目前尚不十分深入。
一图汇总各种抗原呈递机制相关改变
抗原呈递过程与免疫检查点抑制剂临床应答的关系
前文已介绍了一些与抗原呈递过程有关的可用标志物，如HLA基因杂合性、HLA超型等，与此类似的标志物还有HLA进化多样性（HED），它们往往还能与肿瘤突变负荷（TMB）等已知标志物联合应用以提高预测效能[4]；借助机器学习技术，学界还分析了HLA等位基因变异特征与免疫治疗应答的关系。
对癌症基因组图谱计划（TCGA）数据的分析显示，大多数免疫原性肿瘤存在HLA-I类基因表达上调，免疫治疗收效最好的“免疫炎症”型肿瘤往往还合并HLA-II类基因上调，而MHC-I类分子表达缺失则常提示免疫治疗效果不佳。
但近年来的多项研究显示，CD4+T细胞也可识别部分肿瘤细胞表面存在的MHC-II类抗原，进而激活一定程度的抗肿瘤免疫应答，CD4+T细胞的这种作用长期以来确实被低估了，因此改善MHC-II类抗原的呈递也确实是一种治疗思路。此外，化疗等手段在免疫联合治疗中对抗原呈递过程的影响，也非常值得进一步探索。
如何借助抗原呈递过程指导免疫治疗
而在PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂之后，针对其它免疫检查点的众多抑制剂正蓄势待发，它们对抗原呈递过程的影响当然也需要阐明。CAR-T细胞疗法、TCR-T疗法等广义上的免疫治疗中，同样少不了抗原呈递的参与，此处就不做详述了。
总结
抗原呈递过程对激活T细胞和免疫治疗应答的重要意义已经毋庸置疑，但这一过程中的调控机制实在是非常复杂，迄今学界对此的理解可能还只是冰山一角，相信随着科研探索的不断深入，在未来临床工作者能够基于抗原呈递过程的动态变化，精准指导免疫治疗的使用。
参考文献：
[1]Yang K, Halima A, Chan T A. Antigen presentation in cancer—mechanisms and clinical implications for immunotherapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023.
[2]Sánchez-Paulete A R, Teijeira A, Cueto F J, et al. Antigen cross-presentation and T-cell cross-priming in cancer immunology and immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2017, 28: xii44-xii55.
[3]Chowell D, Morris L G T, Grigg C M, et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy[J]. Science, 2018, 359(6375): 582-587.
[4]Chowell D, Krishna C, Pierini F, et al. Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy[J]. Nature Medicine, 2019, 25(11): 1715-1720.
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